Nieves Sebastián Mongares
En el abordaje de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) siguen quedando asignaturas pendientes, empezando por la prevención. En aquellos pacientes que desarrollan la patología, el diagnóstico precoz es esencial, en un contexto en el que cada vez existen más opciones terapéuticas. Así el Dr. José María Echave-Sustaeta, jefe de Servicio de Neumología en Quirón Madrid, explica la importancia de reducir las exacerbaciones en estos pacientes, poniendo el foco en la investigación reciente sobre tozorakimab.
A rasgos generales, ¿cuáles diría que son los principales desafíos pendientes en la actualidad en el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica?
A pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento, la EPOC sigue planteando varios desafíos importantes. Los resumiría en cinco grandes áreas.
La primera, el infradiagnóstico y diagnóstico tardío. Alrededor del 75% de los pacientes con EPOC no están diagnosticados y muchos llegan a la consulta en fases avanzadas, cuando ya existe un deterioro funcional relevante. Esto se debe a varios motivos. Entre ellos, la normalización de síntomas como la disnea o la tos crónica atribuidos al tabaco o envejecimiento; la baja sospecha clínica relacionada con la falta de concienciación sobre la enfermedad; la enfermedad silenciosa en fases iniciales y el acceso limitado a pruebas, por ejemplo, la falta de espirometría en atención primaria.
En segundo lugar, el abordaje insuficiente del tabaquismo, que sigue siendo el principal factor etiológico. Aunque se sabe que dejar de fumar es la intervención más eficaz para frenar la progresión de la enfermedad, aún hay carencias en la implementación de programas estructurados de deshabituación tabáquica y en el acceso a tratamientos farmacológicos. En estudios como el Ethos, centrado en pacientes con EPOC de alto riesgo, al inicio del estudio alrededor del 40% de los pacientes seguían fumando.
“La EPOC no es una entidad única, sino un síndrome con múltiples fenotipos clínicos. Identificar correctamente estos fenotipos y aplicar tratamientos personalizados sigue siendo un reto en la práctica diaria”
El tercer aspecto sería la heterogeneidad de la enfermedad y medicina personalizada. La EPOC no es una entidad única, sino un síndrome con múltiples fenotipos clínicos. Identificar correctamente estos fenotipos (exacerbador frecuente, enfisema predominante, bronquitis crónica, eosinofílico, etc.) y aplicar tratamientos personalizados sigue siendo un reto en la práctica diaria.
También, la prevención y el manejo de las exacerbaciones. Las exacerbaciones tienen un impacto muy importante en la calidad de vida, la progresión de la enfermedad y la mortalidad. La exacerbación es además un factor de riesgo de eventos cardiovasculares muy importante: infartos, arritmias e insuficiencia cardiaca. Aún existe margen de mejora en su prevención, en la detección precoz y en la optimización del tratamiento, incluyendo el uso adecuado de terapias inhaladas y otras estrategias.
Por último, las comorbilidades y el enfoque integral del paciente. La EPOC no suele aparecer aislada. Es muy frecuente la coexistencia con enfermedades cardiovasculares, metabólicas, ansiedad o depresión. El reto está en adoptar un enfoque multidisciplinar que trate al paciente de forma global y no solo la función pulmonar. En concreto la futura creación de unidades cardiopulmonares será un avance decisivo.
En conjunto, el gran desafío es pasar de un modelo reactivo a uno proactivo, centrado en el diagnóstico precoz, la prevención y la personalización del tratamiento, con una mayor coordinación entre niveles asistenciales.
“Tozorakimab, al dirigirse a IL-33, podría inaugurar una nueva vía terapéutica en EPOC, más allá de la broncodilatación y los corticoides inhalados, actuando sobre inflamación y disfunción mucosa”
En este sentido, ¿qué resultados ha mostrado tozorakimab en los estudios Oberon y Titania y, en base a ellos, qué aporta al manejo de los pacientes con EPOC?
Tozorakimab ha mostrado resultados positivos en los estudios fase III Oberon y Titania: produjo una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la tasa anualizada de exacerbaciones moderadas a graves de la EPOC en la población principal de exfumadores y en la población general, que incluía a exfumadores y fumadores actuales, así como a pacientes con cualquier recuento de eosinófilos en sangre y en todos los estadios de gravedad de la función pulmonar. Además, el perfil de seguridad fue favorable.
Desde el punto de vista clínico, esto es relevante porque hablamos de pacientes que seguían exacerbando a pesar del tratamiento inhalado de mantenimiento. Tozorakimab, al dirigirse a IL-33, podría inaugurar una nueva vía terapéutica en EPOC, más allá de la broncodilatación y los corticoides inhalados, actuando sobre inflamación y disfunción mucosa.
En términos prácticos, lo que aportaría es una opción biológica potencial para pacientes con EPOC exacerbadora no suficientemente controlada, con la particularidad de que el beneficio comunicado no parece restringirse solo a pacientes con eosinófilos elevados.
En el marco de estos estudios, ¿se han observado diferencias por subgrupos en alguno de los parámetros analizados?
Concretamente, en los estudios Oberon y Titania, el beneficio en la reducción de exacerbaciones se ha observado tanto en la población primaria de exfumadores como en la población global, que incluía también fumadores activos.
Asimismo, los resultados comunicados sugieren eficacia independientemente del recuento de eosinófilos, lo cual es especialmente relevante, ya que otros tratamientos biológicos en EPOC suelen mostrar un efecto más dependiente de este biomarcador.
“Los resultados comunicados sugieren eficacia independientemente del recuento de eosinófilos, lo cual es especialmente relevante, ya que otros tratamientos biológicos en EPOC suelen depender más de este biomarcador”
¿Qué implica esto desde el punto de vista clínico?
De confirmarse con datos completos, estaríamos ante un fármaco con un potencial espectro de acción más amplio, no limitado a un fenotipo muy específico, lo que podría facilitar su aplicabilidad en la práctica real.
¿Cuál es el mecanismo de acción y qué le diferencia de otras alternativas terapéuticas para esta patología?
Tozorakimab es un anticuerpo monoclonal dirigido a la interleucina-33 (IL-33), que inhibe de forma única la señalización de las formas reducida y oxidada de la IL-33, ofreciendo el potencial de reducir la inflamación e interrumpir el ciclo de disfunción del moco que contribuye al empeoramiento de la EPOC.
Una diferencia respecto a otros biológicos es que dupilumab y mepolizumab solo han demostrado eficacia para reducir exacerbaciones en pacientes con eosinófilos elevados, mientras que tozorakimab lo ha demostrado con cualquier recuento de eosinófilos en sangre.
¿Cómo es el perfil de seguridad del fármaco? ¿Qué consideraciones han de tener los clínicos al prescribir este tratamiento?
La información comunicada hasta ahora es muy favorable. En Oberon y Titania, AstraZeneca describe tozorakimab como generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad favorable; los datos completos aún no se han publicado y se presentarán en un congreso científico. Como investigador del estudio Oberon, la sensación es que tozorakimab es un fármaco con un excelente perfil de seguridad.
¿Qué implicaciones directas tiene para los pacientes en su día a día disminuir el número de exacerbaciones?
La reducción de exacerbaciones en la EPOC no es solo un objetivo estadístico en los ensayos clínicos; tiene implicaciones directas y tangibles tanto para el paciente como para el sistema sanitario.
“La reducción de exacerbaciones en la EPOC no es solo un objetivo estadístico en los ensayos clínicos; tiene implicaciones directas y tangibles tanto para el paciente como para el sistema sanitario”
Para los pacientes, el impacto es profundo en su vida diaria, aportándoles mejor calidad de vida y estabilidad clínica. Cada exacerbación supone un empeoramiento agudo de síntomas (disnea, tos, expectoración) que puede durar semanas. Reducirlas significa más días “buenos” y menos periodos de deterioro.
Asimismo, repercute en una menor pérdida de función pulmonar. Las exacerbaciones aceleran la pérdida de función pulmonar. Evitar exacerbaciones contribuye a preservar la capacidad respiratoria a medio y largo plazo.
Esto también influye en una mayor autonomía y actividad física. Menos crisis implican menos limitación en actividades cotidianas, menos miedo al esfuerzo y mayor participación social.
Por otra parte está la reducción del impacto psicológico. Las exacerbaciones generan ansiedad, sensación de asfixia y, en muchos casos, depresión. Su disminución mejora también la salud emocional
Además, se asocia a un menor riesgo de hospitalización y mortalidad. Las exacerbaciones graves se asocian a ingresos y a un peor pronóstico global.
Finalmente, impacta en la reducción de eventos cardiovasculares. Las exacerbaciones se asocian a un incremento del riesgo cardiovascular: infartos, arritmias e insuficiencia cardiaca.
¿Cómo impacta para clínicos y sistema que se reduzca la tasa anualizada de exacerbaciones relacionadas con EPOC?
Para el sistema sanitario, las implicaciones también son muy relevantes. Se da una menor utilización de recursos sanitarios, ya que disminuyen las visitas a urgencias, ingresos hospitalarios y reingresos, que son uno de los principales costes de la EPOC. Esto impacta en una mayor eficiencia asistencial, ya que permite centrar esfuerzos en el manejo proactivo y en la prevención, en lugar de en la atención de episodios agudos.
Asimismo, se da una optimización del tratamiento. Reducir exacerbaciones es uno de los principales objetivos terapéuticos; lograrlo indica que estamos impactando en la historia natural de la enfermedad.
“La principal expectativa con tozorakimab es que pueda convertirse en un biológico dirigido a pacientes exacerbadores, especialmente los que siguen teniendo agudizaciones a pesar de triple terapia inhalada u otros cuidados optimizados”
Podríamos decir con todo esto que hay una menor carga económica global. En definitiva, reducir la tasa anualizada de exacerbaciones no solo mejora síntomas, sino que cambia el curso de la enfermedad, beneficiando simultáneamente al paciente, al clínico y al sistema sanitario.
Con la investigación realizada hasta el momento y los ensayos en curso, ¿qué expectativas hay sobre el papel que pueda jugar tozorakimab en el corto y medio plazo en el manejo de los pacientes con EPOC?
Su principal expectativa es que pueda convertirse en un biológico dirigido a pacientes exacerbadores, especialmente aquellos que siguen teniendo agudizaciones a pesar de triple terapia inhalada u otros cuidados optimizados. Lo interesante es que el beneficio comunicado se ha observado en poblaciones amplias, incluyendo exfumadores y fumadores activos, y en distintos recuentos de eosinófilos.
Dicho esto, el entusiasmo debe ir acompañado de prudencia. Necesitamos ver los resultados completos publicados, subgrupos de mayor beneficio, seguridad a largo plazo, posicionamiento frente a otros biológicos y criterios claros de selección. En definitiva, tozorakimab podría ocupar un lugar relevante en la EPOC exacerbadora no controlada, pero su papel final dependerá de la evidencia completa y de la futura evaluación regulatoria.
