P.M.S
La Fundación Conchita Rábago de Jiménez Díaz ha celebrado la LVII edición de la Lección Conmemorativa Jiménez Díaz, que reúne cada año a referentes nacionales e internacionales de la ciencia y la medicina. En esta ocasión el reconocimiento ha sido para el profesor Josep Dalmau Obrador, uno de los mayores expertos mundiales en enfermedades neurológicas de origen inmunológico, por revolucionar el conocimiento de estas enfermedades.
Su trayectoria investigadora ha contribuido de forma decisiva a avanzar en el conocimiento de enfermedades del cerebro y a mejorar su abordaje clínico. El profesor Dalmau ha centrado su carrera en investigar cómo el sistema inmunológico puede afectar al cerebro e identificar y comprender ciertos cuadros neurológicos y psiquiátricos. Entre sus contribuciones más destacadas está el descubrimiento de nuevas formas de encefalitis autoinmune, patologías que en muchos casos son reversibles con el tratamiento adecuado.
Dalmau ha desarrollado gran parte de su carrera en Estados Unidos y actualmente lleva a cabo su labor investigadora en el Idibaps (Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, dentro del Hospital Clínic) y el CaixaResearch Institute, en Barcelona. Además, colabora con instituciones internacionales como la Universidad de Pensilvania. Su trayectoria ha sido reconocida con numerosos premios científicos y su trabajo ha tenido un impacto directo en la mejora de la atención a los pacientes.
Las encefalitis autoinmunes constituyen una nueva categoría de enfermedades en las que los autoanticuerpos y los mecanismos mediados por células B tienen un papel patogénico central
‘Encefalitis autoinmunes: lo que hemos aprendido dentro y fuera de la neurología’
Durante el acto el profesor ha impartido la conferencia ‘Encefalitis autoinmunes: lo que hemos aprendido dentro y fuera de la neurología’, en la que ha expuesto los avances más relevantes en este campo. «Las encefalitis autoinmunes, que presentan una gran heterogeneidad clínica y requieren un abordaje multidisciplinar, constituyen una nueva categoría de enfermedades en las que los autoanticuerpos y los mecanismos mediados por células B tienen un papel patogénico central», ha explicado.
Al comenzar su ponencia, ha recordado que, hace apenas 20 años, se pensaba que este grupo de enfermedades eran solo «efectos remotos del cáncer». Sin embargo, su investigación demostró que «los anticuerpos, en lugar de ser marcadores, son efectores» de la enfermedad.
Dalmau comenzó compartiendo un caso clínico en la Universidad de Pensilvania: una mujer de 26 años con insomnio extremo y un cuadro psiquiátrico «abigarrado y extraño». Tras identificar un teratoma de ovario y realizar diferentes estudios, su equipo halló algo novedoso: un anticuerpo contra proteínas de superficie neuronal.
El profesor Dalmau ha indicado que la investigación futura debe centrarse en los desencadenantes, los biomarcadores pronósticos y la optimización del tratamiento
Este hallazgo permitió definir la encefalitis anti-NMDA, una enfermedad de gente joven, con una edad media de 21 años, donde el 40% de los pacientes son menores de 18 años. El cuadro clínico suele comenzar con síntomas inespecíficos similares a un virus (dolor de cabeza o problemas respiratorios), seguidos de un episodio psiquiátrico severo con psicosis y catatonia que suele llevar a los pacientes a urgencias, donde inicialmente se sospecha de consumo de drogas. «Muchos de estos pacientes presentan un cuadro psiquiátrico muy severo, difícil de diferenciar de un cuadro psicótico agudo».
Posteriormente, los pacientes desarrollan síntomas neurológicos graves como crisis epilépticas, inestabilidad autonómica y movimientos anormales complejos (discinesias orofaciales) que requieren cuidados intensivos hasta en el 70% de los casos. A pesar de la gravedad, Dalmau ha subrayado la reversibilidad de la enfermedad: con inmunoterapia de primera y segunda línea (como el rituximab), el 80% de los pacientes logra una recuperación funcional significativa.
El 80% de los pacientes logra una recuperación significativa porque las neuronas no mueren, solo pierden sus receptores de superficie de forma reversible
Mecanismo patogénico y el papel de la microglía
A través de estudios en cultivos de neuronas y modelos animales, el equipo del Dr. Dalmau demostró que los anticuerpos se unen a los receptores NMDA, los entrecruzan y provocan que la neurona los internalice. «Las neuronas no mueren; se reducen mucho receptores», ha indicado, lo que explica por qué los pacientes pueden recuperarse totalmente una vez se elimina el anticuerpo.
No obstante, la investigación ha revelado que el proceso es más complejo. Mediante microscopía de superresolución, se ha observado que la microglía activada también contribuye a eliminar estos receptores tras ser marcados por los anticuerpos. Además, estos anticuerpos afectan a la oligodendroglía, alterando la formación de mielina y la función axonal, lo que añade niveles de complejidad al daño del circuito neuronal.
El profesor ha abordado la gran heterogeneidad clínica de estas encefalitis. Mientras que la anti-NMDA se asocia a la psicosis, la encefalitis por anticuerpos LGI1 suele afectar a varones mayores de 60 años. En estos casos, el daño se localiza en el sistema límbico, impidiendo que el paciente forme nuevos recuerdos. «Los pacientes no se acuerdan de nada de lo que les has dicho hace 10 minutos porque no forman nuevas memorias».
Las terapias innovadoras dirigidas al sistema inmune, como las células CAR-T, y estrategias específicas según el mecanismo de enfermedad serán clave en pacientes refractarios
También ha hablado sobre la enfermedad por anticuerpos contra IgLON5, un puente entre la autoinmunidad y la neurodegeneración. El Dr. Dalmau ha descrito cómo estos pacientes presentan movimientos anómalos durante el sueño y una evolución que, si no se frena, conlleva a una tauopatía.
En su opinión, la investigación futura debe centrarse en los desencadenantes, los biomarcadores pronósticos y la optimización del tratamiento. «Las terapias innovadoras dirigidas al sistema inmune, como las células CAR-T, y estrategias específicas según el mecanismo de enfermedad serán clave en pacientes refractarios», ha resaltado.
La gran esperanza para los casos más difíciles reside en las terapias celulares. Dalmau ha presentado el caso de una paciente que, tras cuatro años en estado vegetativo y habiendo fallado todos los tratamientos, mostró una recuperación asombrosa tras 3,5 meses de tratamiento con células CAR-T anti-CD19. Finalmente, el Dr. Dalmau ha querido enfatizar el importante papel de las familias y su colaboración en el avance científico: «Sin ellos no hubiésemos podido llegar a donde lo hemos hecho», ha concluido.
Lección Conmemorativa Jiménez Díaz
La Lección Conmemorativa Jiménez Díaz es una de las iniciativas más representativas de la Fundación Conchita Rábago y rinde homenaje al legado del profesor Carlos Jiménez Díaz, figura clave en la modernización de la medicina en España. El evento, realizado desde 1969, ha reconocido la labor de grandes figuras del mundo de la medicina y la investigación entre las que se encuentran 17 premios Nobel y médicos e investigadores como Andre Cournand, Hans A. Krebs, Feodor Lynen, Francisco Vivanco, Cesar Milstein, Francisco Grande Covian, Luc Montagnier, Garcia Bellido, Paul Nurse, Valentin Fuster, Manuel Serrano Rios, Joan Massague, Juan Rodes, Francis Collins, Margarita Salas, Craig Venter, Antonio Damasio, Venki Ramakrishnan, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Juan Luis Arsuaga, Pedro Guillén o Katalin Karikó, entre otros.