Redacción
Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), en colaboración con un equipo internacional, ha identificado un nuevo mecanismo molecular implicado en la miocardiopatía hipertrófica, la enfermedad genética cardiovascular más frecuente.
El estudio, publicado en la revista Nature Cardiovascular Research, demuestra que el fármaco mavacamten, el único tratamiento dirigido disponible para esta patología, mantiene su eficacia independientemente del mecanismo molecular que origine la enfermedad, lo que podría ampliar el número de pacientes candidatos a beneficiarse de esta terapia.
El gen Mybpc3 se encarga de codificar la proteína C de unión a la miosina cardíaca (cMyBP-C)
La miocardiopatía hipertrófica se caracteriza por un engrosamiento anormal del músculo cardíaco y por una contractilidad (capacidad de las células del músculo cardíaco o cardiomiocitos para acortarse y generar fuerza en cada latido) demasiado enérgica, lo que puede dificultar el bombeo de sangre y, en los casos más graves, provocar arritmias fatales. Esta patología afecta aproximadamente a una de cada 250 a 500 personas y constituye la principal causa de muerte súbita en personas jóvenes y deportistas. En España se estima que unas 95.230 personas conviven con esta enfermedad.
La enfermedad está causada por mutaciones en genes que codifican proteínas del sarcómero, la estructura responsable de la contracción cardíaca. Entre ellos destaca el gen Mybpc3, que codifica la proteína C de unión a la miosina cardíaca (cMyBP-C), una de las alteraciones genéticas más frecuentes en esta patología. Hasta ahora, la mayoría de los estudios se habían centrado en mutaciones que reducen la cantidad de esta proteína. Sin embargo, el nuevo trabajo identifica un mecanismo diferente en un subgrupo de pacientes.
«El trabajo se centra en estudiar el mecanismo molecular de un subgrupo de mutaciones en Mybpc3 que, a diferencia del tipo de mutación más habitual, no reducen la cantidad de proteína, sino que alteran su capacidad de interactuar con otras proteínas del corazón. Hasta ahora, el mecanismo exacto por el que estas mutaciones causan la enfermedad no estaba bien definido», ha explicado Laura Sen Martín, autora principal de la investigación.
El análisis mostró que la mutación reduce la capacidad de cMyBP-C para interactuar con la miosina, el motor molecular responsable de la contracción del corazón
Para llevar a cabo la investigación, el equipo desarrolló un modelo ratón que reproduce las características básicas de la enfermedad. En concreto, generaron ratones portadores de la variante R502W. El análisis mostró que la mutación reduce la capacidad de cMyBP-C para interactuar con la miosina, el motor molecular responsable de la contracción del corazón. Esta disrupción en la interacción entre ambas proteínas constituye, según los autores, un nuevo mecanismo de patogeneicidad para ese subgrupo de pacientes.
A partir de este modelo experimental, el equipo evaluó la eficacia de mavacamten y descubrieron que el tratamiento frenó el remodelado patológico del músculo cardíaco tanto en los ratones portadores de la mutación R502W como en otro modelo con ausencia completa de la proteína cMyBP-C. Además, mejoró la tolerancia al ejercicio en los animales con la variante R502W.
Además, este fármaco también demostró su eficacia en tejido cardiaco generado en laboratorio a partir de cardiomiocitos humanos obtenidos a partir de células madre inducidas, pues redujo la fuerza de contracción elevada del tejido enfermo, lo que refuerza la posible relevancia clínica de los hallazgos.
El nuevo modelo experimental permitirá evaluar futuras terapias dirigidas y analizar si la administración precoz del fármaco puede mejorar los resultados clínicos
El Dr. Jorge Alegre-Cebollada, líder del Grupo de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC e investigador del Cibercv, ha destacado que «no todos los pacientes responden de la misma manera», pese al potencial transformador de este fármaco y de moléculas similares. Asimismo, ha agregado que «este trabajo sugiere que la causa de esta efectividad desigual no se debe a las diferentes mutaciones que portan los pacientes».
Los autores han concluido que el estudio demuestra que mavacamten resulta eficaz con independencia del mecanismo molecular responsable del desarrollo de la enfermedad, lo que amplía el espectro de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento. Además, han considerado que el nuevo modelo experimental permitirá evaluar futuras terapias dirigidas y analizar si la administración precoz del fármaco puede mejorar los resultados clínicos, una cuestión que todavía permanece sin resolver.
El proyecto ha sido financiado principalmente por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, a través de las ayudas cofinanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (Feder), y la Comunidad de Madrid.
