Redacción
Investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), Estados Unidos, han desarrollado una terapia de células CAR-T de próxima generación capaz de superar el microambiente tumoral inmunosupresor, un mecanismo de defensa que utilizan muchos tumores para debilitar la respuesta del sistema inmune, bloquear el ataque de las células inmunitarias y favorecer el crecimiento tumoral.
El trabajo, publicado en la revista Science Translational Medicine, plantea una nueva estrategia para tratar tumores sólidos agresivos, como el glioblastoma y el cáncer de ovario avanzado, que históricamente han mostrado resistencia a la inmunoterapia.
La innovación consiste en dotar a las células CAR-T de la capacidad de bloquear el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), una proteína producida por los tumores que favorece la formación de vasos sanguíneos y refuerza el escudo protector del tumor frente al sistema inmunitario. De esta forma, las células inmunes modificadas no solo atacan directamente al cáncer, sino que también desmantelan las defensas tumorales y restauran la respuesta inmunitaria.
En estudios preclínicos realizados en modelos murinos de glioblastoma y cáncer de ovario, las células CAR-T blindadas superaron tanto a la terapia CAR-T estándar como a la combinación de CAR-T con anticuerpos anti-VEGF sistémicos, logrando reducir significativamente el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia.
Las células CAR-T diseñadas para bloquear VEGF reducen el crecimiento tumoral y prolongan la supervivencia en modelos de glioblastoma y cáncer de ovario
«A pesar del éxito de las terapias CAR-T para ciertos cánceres de la sangre, los tumores sólidos se han mantenido en gran medida resistentes«, asegura la Dra. Yvonne Chen, codirectora del Programa de Inmunología e Inmunoterapia Tumoral del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health y autora principal del estudio. «Una razón importante es que muchos tumores sólidos crean un microambiente inmunosupresor que bloquea las células inmunitarias y protege el tumor. Al dotar a las células CAR-T de la capacidad de modificar el microambiente tumoral, buscamos mejorar la función de las células CAR-T y potenciar la actividad antitumoral de las células inmunitarias endógenas, o naturales, del organismo«.
Actualmente, los fármacos bloqueadores del VEGF, como bevacizumab, ya se utilizan en varios tipos de cáncer, aunque sus beneficios suelen ser limitados y pueden provocar efectos secundarios sistémicos. El VEGF, producido por numerosos tumores y por el estroma que los rodea, estimula la angiogénesis, facilita la supervivencia tumoral en condiciones de hipoxia y refuerza la inmunosupresión del microambiente tumoral.
Para superar estas limitaciones, el equipo de la UCLA desarrolló un enfoque que neutraliza el VEGF directamente dentro del tumor, al tiempo que potencia la actividad antitumoral de las células CAR-T. Así, una única célula inmunitaria diseñada combina la capacidad de atacar el tumor y de desmontar sus mecanismos de defensa.
Según explica Sanaz Memarzadeh, profesor de obstetricia y ginecología en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y coautor del estudio, esta estrategia podría ampliar significativamente el uso de la terapia CAR-T en tumores sólidos difíciles de tratar.
«El cáncer de ovario y el glioblastoma, por ejemplo, son cánceres agresivos que suelen reaparecer a pesar de las terapias estándar, y en ese caso, existen muy pocas opciones de tratamiento efectivas«, afirma Memarzadeh. «En esta situación, las terapias actuales pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, pero rara vez conducen a una remisión a largo plazo, lo que pone de relieve la urgente necesidad de nuevos enfoques que puedan superar las defensas tumorales y mejorar los resultados de los pacientes«.
CAR-T capaces de bloquear VEGF en el propio tumor
En el estudio, los investigadores diseñaron células CAR-T capaces de secretar un fragmento variable monocatenario (scFv), un pequeño fragmento de anticuerpo que bloquea específicamente el VEGF. Este scFv fue desarrollado en colaboración con el grupo del doctor Han-Chung Wu en la Academia Sinica de Taiwán.
El objetivo era crear una terapia autosostenida que actuara exactamente donde se necesita. En lugar de administrar un fármaco anti-VEGF por todo el organismo, las células CAR-T producen localmente los bloqueadores de VEGF dentro del entorno tumoral, lo que concentra el efecto terapéutico en el tumor y sus proximidades. Dado que las células CAR-T se expanden en el propio microambiente tumoral, el diseño permite acumular el scFv bloqueador de VEGF en la zona donde puede resultar más eficaz.
La estrategia actúa directamente sobre el microambiente tumoral inmunosupresor, una de las principales barreras de la inmunoterapia en tumores sólidos
Resultados prometedores en modelos preclínicos
Los investigadores evaluaron estas células CAR-T blindadas en modelos murinos de cáncer de ovario y glioblastoma, comparándolas con células CAR-T convencionales que no bloquean VEGF. Durante el estudio analizaron el crecimiento tumoral, la actividad inmunitaria y los cambios en el microambiente tumoral.
En ratones con cáncer de ovario, las células CAR-T blindadas ralentizaron el crecimiento del tumor con mayor eficacia que la terapia CAR-T estándar y aumentaron el número de supervivientes a largo plazo. En un modelo derivado de un tumor ovárico humano recurrente y agresivo, la terapia también prolongó la supervivencia y elevó los niveles de interferón gamma, una proteína clave en la respuesta inmunitaria frente al cáncer.
Por otro lado, en varios modelos de glioma altamente agresivo, las células CAR-T blindadas eliminaron completamente los tumores en entre el 63% y el 88% de los ratones, mientras que las CAR-T convencionales apenas lograron respuestas completas (0-38%). Además, los investigadores observaron que la terapia CAR-T convencional empeoraba la vascularización tumoral y agravaba la hipoxia del glioma, mientras que las CAR-T blindadas evitaban estos efectos y favorecían un entorno tumoral más susceptible al ataque inmunitario.
El análisis de las células inmunitarias dentro del tumor mostró que las CAR-T blindadas presentaban mayor actividad metabólica y estimulaban a otras células inmunitarias para adoptar un comportamiento antitumoral. A diferencia de los fármacos anti-VEGF convencionales, que requieren una administración y combinación terapéutica muy controladas, las células CAR-T diseñadas liberan bloqueadores de VEGF de forma dinámica en el lugar donde más se necesitan, lo que podría reducir efectos adversos sistémicos y mejorar la eficacia.
Aunque la investigación se encuentra aún en fases tempranas, el estudio se suma a una creciente línea de trabajo centrada en diseñar células CAR-T capaces de superar las barreras biológicas que limitan su eficacia en tumores sólidos.
«Este es un paso emocionante hacia la eficacia de la terapia CAR-T contra tumores sólidos«, confirma Chen, quien también es profesor de microbiología, inmunología y genética molecular en la UCLA y miembro del Centro de Investigación de Células Madre Broad de la UCLA. «Al dotar a las células CAR-T de la capacidad de remodelar el entorno tumoral, esperamos generar una terapia que no solo ataque directamente a las células tumorales, sino que también active y reclute al sistema inmunitario endógeno en la lucha contra el cáncer«.
